科学家发现端粒酶逆转录酶启动子突变,为泌尿系统肿瘤诊断、监测提供新思路-技术前沿-资讯-生物在线

科学家发现端粒酶逆转录酶启动子突变,为泌尿系统肿瘤诊断、监测提供新思路

作者:华大科技 2013-11-29T11:12 (访问量:3742)

  近日,来自华大基因、深圳市第二人民医院等单位的科研人员通过对302例泌尿系统肿瘤患者样本研究,发现端粒酶逆转录酶(TERT)启动子突变与泌尿系统肿瘤关系密切,可作为鉴别、诊断和监测泌尿系统肿瘤疾病的一个重要生物学标志物。此外,科研人员对TERT启动子突变的生物学功能及其在癌症发生中的作用机制进行了深入研究,为泌尿系统肿瘤特别是尿路上皮癌(膀胱癌和肾盂癌)的诊断、预后和治疗提供了新思路。最新研究成果在《欧洲泌尿科学》(European Urology)杂志上在线发表(http://www.europeanurology.com/article/S0302-2838(13)01133-0/abstract)。

  人的端粒酶是一种核糖核蛋白复合物,在正常人体组织中,其活性是被抑制的,而在大约80%~ 90%人类肿瘤中可被激活。因此,端粒酶重新激活被认为是癌变细胞中一个带有普遍性意义的生物学标志。TERT是端粒酶的一个重要组成部分。据报道,TERT在多种肿瘤或癌症细胞(如胰腺癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、食道癌等)中发生了特异性表达,并被当作区分肿瘤细胞和正常细胞的标志。

  在本研究中,科研人员对302例泌尿系统肿瘤样本的TERT核心启动子区域进行了测序研究,结果发现有43%(130/302)的肿瘤样本的TERT核心启动子发生了体细胞突变,并且这些突变在不同类型的泌尿系统肿瘤之间差别很大。在膀胱癌和肾盂癌中均发现了TERT核心启动子高频突变,但这些突变在透明细胞肾细胞癌和肾上腺肿瘤中较为罕见,在睾丸癌和前列腺癌中未被发现。

  为了评估TERT启动子突变潜在的生物学功能,科研人员通过TALENs技术将相关突变(-124G> A和-146G> A)导入膀胱癌T24细胞株,然后观察这些突变所造成的功能变化。研究结果表明,含有TERT启动子突变等位基因的膀胱癌细胞TERT表达水平明显升高。他们认为这些突变可能有利于TERT启动子的转录因子结合,从而增强TERT的表达。在进一步的研究中,研究人员使用抗转录因子Ets1抗体进行了染色质免疫共沉淀检测,结果显示,在发生突变的T24细胞中TERT启动子区与转录因子Ets1的结合能力明显上升。另外,平板划痕修复实验研究发现,TERT启动子突变使膀胱癌细胞T24的侵袭能力得到了显著提高。

  借助于临床数据分析,科研人员还发现TERT启动子突变明显富集于侵袭性和高阶段的膀胱癌样本中,并且含有TERT启动子突变的病人生存期大大短于不含突变的病人。此外,通过相关信号通路分析,科研人员还发现TERT启动子突变增加了肿瘤组织基因组的不稳定性。

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